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Ocasionalmente, ocorreu febre nas primeiras três semanas de terapia, algumas vezes associada a eosinofilia ou anormalidades nos testes de função hepática. Também pode ocorrer icterícia, com ou sem febre. Seu início geralmente ocorre nos primeiros dois ou três meses de terapia. Em alguns pacientes, os resultados são consistentes com os da colestase. Foram relatados casos raros de necrose hepática fatal. A biópsia hepática, realizada em vários pacientes com disfunção hepática, mostrou necrose focal microscópica compatível com hipersensibilidade ao medicamento. Os testes de função hepática e uma contagem total e diferencial de glóbulos brancos são aconselháveis ​​antes da terapia e a intervalos durante as primeiras seis semanas a doze semanas de terapia, ou sempre que ocorrer uma febre inexplicável. Se ocorrer febre, anormalidade da função hepática ou icterícia, a terapia deve ser interrompida. Se relacionado à metildopa, a temperatura e as anormalidades da função hepática retornarão ao normal. A metildopa não deve ser usada novamente nesses pacientes. A metildopa deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de doença ou disfunção hepática anterior.

O desenvolvimento de um teste de Coombs direto positivo ocorre em 10 a 20% dos pacientes e está relacionado à dose, a menor incidência ocorrendo em pacientes que recebem 1g ou menos de metildopa diariamente. Raramente se desenvolve nos primeiros seis meses de tratamento e, se não for encontrado dentro de doze meses, é improvável que ocorra. O teste se torna negativo geralmente dentro de semanas ou meses após a interrupção da metildopa.

O conhecimento prévio de uma reação positiva de Coombs ajudará na avaliação de uma correspondência cruzada para transfusão. Se um paciente com uma reação positiva de Coombs mostrar uma correspondência cruzada menor e incompatível, um teste indireto de Coombs deve ser realizado. Se isso for negativo, pode ser realizada transfusão com sangue compatível no principal cruzamento. Se positivo, a conveniência da transfusão deve ser determinada por um hematologista.

A anemia hemolítica adquirida ocorreu raramente. Se os sintomas sugerirem anemia, devem ser feitas determinações de hemoglobina e / ou hematócrito. Se a anemia for confirmada, devem ser feitos testes para hemólise; se a terapia atual for interrompida. A interrupção da terapia com ou sem administração de corticosteroide geralmente leva a remissão imediata, no entanto, raramente ocorrem mortes.

A leucopenia reversível com efeito primário nos granulócitos foi relatada raramente, mas a contagem de granulócitos voltou ao normal ao interromper a terapia. Trombocitopenia reversível ocorreu raramente.

A diálise remove a metildopa; portanto, a hipertensão pode ocorrer novamente após esse procedimento.

Raramente, movimentos coreoatetóticos involuntários foram observados durante a terapia com metildopa em pacientes com doença cerebrovascular bilateral grave. Se esses movimentos ocorrerem, a terapia deve ser descontinuada.

A metildopa deve ser usada com extrema cautela em pacientes ou em parentes próximos dos pacientes com porfiria hepática.