Overview

O uso pediátrico deve ser realizado apenas por médicos com experiência no tratamento da hiperlipidemia pediátrica e os pacientes devem ser reavaliados regularmente para avaliar o progresso.

Para pacientes com 10 anos ou mais, a dose inicial recomendada de atorvastatina é de 10 mg por dia, com titulação de até 20 mg por dia. A titulação deve ser realizada de acordo com a resposta individual e a tolerabilidade em pacientes pediátricos. As informações de segurança para pacientes pediátricos tratados com doses acima de 20 mg, correspondentes a cerca de 0,5 mg / kg, são limitadas.

Há experiência limitada em crianças entre 6 e 10 anos de idade (ver seção 5.1). A atorvastatina não está indicada no tratamento de pacientes com idade inferior a 10 anos.

Outras formas / forças farmacêuticas podem ser mais apropriadas para essa população.

Modo de administração

A atorvastatina é para administração oral. Cada dose diária de atorvastatina é administrada de uma só vez e pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos.

Efeito de medicamentos co-administrados na atorvastatina

A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato para o transporte de proteínas, por exemplo, o transportador de captação hepática OATP1B1. A administração concomitante de medicamentos que são inibidores da CYP3A4 ou proteínas de transporte pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina e a um risco aumentado de miopatia. O risco também pode ser aumentado com a administração concomitante de atorvastatina com outros medicamentos com potencial para induzir miopatia, como derivados de ácido fíbrico e ezetimiba (ver secção 4.4).

Inibidores da CYP3A4

Demonstrou-se que inibidores potentes do CYP3A4 levam a concentrações marcadamente aumentadas de atorvastatina (consulte a Tabela 1 e informações específicas abaixo). A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inibidores da protease do HIV, incluindo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) deve ser possível. Nos casos em que não é possível evitar a administração concomitante destes medicamentos com atorvastatina, é necessário iniciar doses mais baixas e devem ser consideradas doses máximas de atorvastatina, sendo recomendada uma monitorização clínica adequada do doente (ver Tabela 1).

Inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazol) podem aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina (ver Tabela 1). Foi observado um risco aumentado de miopatia com o uso de eritromicina em combinação com estatinas. Não foram realizados estudos de interação para avaliar os efeitos da amiodarona ou verapamil na atorvastatina. Sabe-se que a amiodarona e o verapamil inibem a atividade do CYP3A4 e a administração concomitante com atorvastatina pode resultar em aumento da exposição à atorvastatina. Portanto, uma dose máxima mais baixa de atorvastatina deve ser considerada e o monitoramento clínico apropriado do paciente é recomendado quando usado concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4. Recomenda-se uma monitorização clínica adequada após o início ou após o ajuste da dose do inibidor.

Indutores CYP3A4

A administração concomitante de atorvastatina com indutores do citocromo P450 3A (por exemplo, efavirenz, rifampicina, erva de São João) pode levar a reduções variáveis nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. Devido ao mecanismo de interação dupla da rifampicina (indução do citocromo P450 3A e inibição do transportador de captação de hepatócitos OATP1B1), recomenda-se a administração simultânea de atorvastatina com rifampicina, uma vez que a administração retardada de atorvastatina após a administração de rifampicina foi associada a uma redução significativa nas concentrações plasmáticas de atorvastatina. O efeito da rifampicina nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é, no entanto, desconhecido e, se não for possível evitar a administração concomitante, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à eficácia.

Inibidores da proteína de transporte

Inibidores de proteínas de transporte (por exemplo, ciclosporina) podem aumentar a exposição sistêmica da atorvastatina (ver Tabela 1). O efeito da inibição dos transportadores de captação hepática nas concentrações de atorvastatina nos hepatócitos é desconhecido. Se não for possível evitar a administração concomitante, recomenda-se uma redução da dose e monitorização clínica da eficácia (ver Tabela 1).

Derivados de gemfibrozil / ácido fíbrico

O uso isolado de fibratos está ocasionalmente associado a eventos musculares, incluindo rabdomiólise. O risco desses eventos pode ser aumentado com o uso concomitante de derivados do ácido fíbrico e atorvastatina. Se a administração concomitante não puder ser evitada, a dose mais baixa de atorvastatina para atingir o objetivo terapêutico deve ser usada e os pacientes devem ser monitorados adequadamente (ver seção 4.4).

Ezetimiba

O uso isolado da ezetimiba está associado a eventos musculares, incluindo rabdomiólise. O risco desses eventos pode, portanto, ser aumentado com o uso concomitante de ezetimiba e atorvastatina. Recomenda-se o monitoramento clínico adequado desses pacientes.

Colestipol

As concentrações plasmáticas de atorvastatina e seus metabólitos ativos foram mais baixas (em aproximadamente 25%) quando o colestipol foi coadministrado com atorvastatina. No entanto, os efeitos lipídicos foram maiores quando a atorvastatina e o colestipol foram co-administrados do que quando o medicamento foi administrado isoladamente.

Ácido fusídico

Não foram realizados estudos de interação com atorvastatina e ácido fusídico. Tal como acontece com outras estatinas, foram relatados eventos musculares, incluindo rabdomiólise, na experiência pós-comercialização com atorvastatina e ácido fusídico administrados simultaneamente. O mecanismo dessa interação não é conhecido. Os pacientes devem ser monitorados de perto e a suspensão temporária do tratamento com atorvastatina pode ser apropriada.

Efeito da atorvastatina em medicamentos co-administrados

Digoxina

Quando várias doses de digoxina e 10 mg de atorvastatina foram co-administradas, as concentrações de digoxina no estado estacionário aumentaram ligeiramente. Os pacientes que tomam digoxina devem ser monitorados adequadamente.

Contraceptivos orais

A administração concomitante de atorvastatina com um contraceptivo oral produz aumentos nas concentrações plasmáticas de noretindrona e etinilestradiol.

Varfarina

Num estudo clínico em doentes a receber terapêutica crónica com varfarina, a administração concomitante de atorvastatina 80 mg por dia com varfarina causou uma pequena diminuição de cerca de 1,7 segundos no tempo de protrombina durante os primeiros 4 dias de administração, que voltou ao normal dentro de 15 dias após o tratamento com atorvastatina. Embora tenham sido relatados apenas casos muito raros de interações anticoagulantes clinicamente significativas, o tempo de protrombina deve ser determinado antes do início da atorvastatina em pacientes que tomam anticoagulantes de cumarina e com frequência suficiente durante o início da terapia para garantir que não ocorra alteração significativa do tempo de protrombina. Uma vez documentado um tempo estável de protrombina, os tempos de protrombina podem ser monitorados nos intervalos geralmente recomendados para pacientes em uso de anticoagulante cumarínico. Se a dose de atorvastatina for alterada ou descontinuada, o mesmo procedimento deve ser repetido. A terapia com atorvastatina não foi associada a sangramento ou a alterações no tempo de protrombina em pacientes que não tomam anticoagulantes.

Quadro 1: Efeito dos medicamentos co-administrados na farmacocinética da atorvastatina

Co-administered medicinal product and dosing regimen	Atorvastatin
Co-administered medicinal product and dosing regimen	Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation^#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 days (days 14 to 21)	40 mg on day 1, 10 mg on day 20	↑ 9.4 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, do not exceed 10 mg atorvastatin daily. Clinical monitoring of these patients is recommended.
Ciclosporin 5.2 mg/kg/day, stable dose	10 mg OD for 28 days	↑ 8.7 fold
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	20 mg OD for 4 days	↑ 5.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 20 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Clarithromycin 500 mg BID, 9 days	80 mg OD for 8 days	↑ 4.4 fold
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID from days 5–7, increased to 400 mg BID on day 8), days 5– 18, 30 min after atorvastatin dosing	40 mg OD for 4 days	↑ 3.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 40 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 days	10 mg OD for 4 days	↑ 3.3 fold
Itraconazole 200 mg OD, 4 days	40 mg SD	↑ 3.3 fold
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.5 fold
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.3 fold
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 days	10 mg OD for 28 days	↑ 1.7 fold^	No specific recommendation
Grapefruit Juice, 240 mL OD*	40 mg, SD	↑ 37%	Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is not recommended.
Diltiazem 240 mg OD, 28 days	40 mg, SD	↑ 51%	After initiation or following dose adjustments of diltiazem, appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.
Erythromycin 500 mg QID, 7 days	10 mg, SD	↑ 33%^	Lower maximum dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Amlodipine 10 mg, single dose	80 mg, SD	↑ 18%	No specific recommendation.
Cimetidine 300 mg QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ less than 1%^	No specific recommendation.
Antacid suspension of magnesium and aluminium hydroxides, 30 mL QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ 35%^	No specific recommendation.
Efavirenz 600 mg OD, 14 days	10 mg for 3 days	↓ 41%	No specific recommendation.
Rifampin 600 mg OD, 7 days (co-administered)	40 mg SD	↑ 30%	If co-administration cannot be avoided, simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, with clinical monitoring.
Rifampin 600 mg OD, 5 days (doses separated)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 days	40 mg SD	↑ 35%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 days	40 mg SD	↑ 3%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.

^Os dados apresentados como alteração na dobra em x representam uma proporção simples entre a administração concomitante e a atorvastatina isoladamente (ou seja, 1 vez = sem alteração). Os dados fornecidos como% de variação representam% de diferença em relação à atorvastatina isolada (ou seja, 0% = nenhuma alteração).

^# Veja as seções 4.4 e 4.5 para significado clínico.

* Contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4. A ingestão de um copo de 240 ml de suco de toranja também resultou em uma AUC diminuída de 20,4% para o metabólito orto-hidroxi ativo. Grandes quantidades de suco de toranja (acima de 1,2 l por dia, durante 5 dias) aumentaram a AUC da atorvastatina 2,5 vezes e a AUC do ativo (atorvastatina e metabolitos).

Atividade total equivalente à atorvastatina.

Aumento é indicado como "↑", diminui como "↓"

DO = uma vez ao dia; DP = dose única; BID = duas vezes por dia; QID = quatro vezes ao dia

Quadro 2: Efeito da atorvastatina na farmacocinética dos medicamentos co-administrados

Atorvastatin and dosing regimen	Co-administered medicinal product
Atorvastatin and dosing regimen	Medicinal product/Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation
80 mg OD for 10 days	Digoxin 0.25 mg OD, 20 days	↑ 15%	Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
40 mg OD for 22 days	Oral contraceptive OD, 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	No specific recommendation.
80 mg OD for 15 days	Phenazone, 600 mg SD*	↑ 3%	No specific recommendation